Morbus Gaucher

Überblick

Menschen mit Morbus Gaucher bilden zu wenig von dem Enzym Glukozerebrosidase. Enzyme sind Eiweiße, die chemische Reaktionen im Körper beschleunigen und damit für Stoffwechselvorgänge und viele andere Körperfunktionen wichtig sind. Bei einem Enzymmangel kommt es hier also zu Störungen.

Im Fall von Morbus Gaucher führt der Enzymmangel dazu, dass der Körper eine fettartige Substanz (Lipid) namens Glukozerebrosid, die normalerweise beim Zerfall der Blutzellen entsteht, nicht weiter abbauen kann. Stattdessen sammelt sich das Glukozerebrosid in den Fresszellen (Makrophagen) an, die normalerweise für den Abbau zuständig sind: Diese Zellen bezeichnet man als Gaucher-Zellen.

Verantwortlich für Morbus Gaucher sind Veränderungen am Erbgut (sog. Genmutationen) – genauer: am Glukozerebrosidase-Gen auf dem Chromosom 1. Es sind mehr als 300 verschiedene Mutationen bekannt, die zu einem Mangel an Glukozerebrosidase führen können. Hinter mindestens jedem zweiten Fall von Gaucher-Krankheit steckt jedoch die gleiche Mutation.

Die Gaucher-Zellen können sich an verschiedenen Stellen anreichern und bewirken, dass sichdie jeweiligen Organe vergrößern und nicht mehr richtig funktionieren. Beteiligt sind vor allem Milz, Leber und Knochenmark. Je nachdem, welche Bereiche betroffen sind, kann Morbus Gaucher unterschiedliche Symptome verursachen. Entsprechend unterscheidet man drei Formen der Erbkrankheit:

• Die viszerale beziehungsweise nicht-neuronopathische Form ist vor allem durch eine Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie), Blutarmut, Gerinnungsstörungen sowie Knochen- und Gelenkbeschwerden gekennzeichnet.
• Bei der akut neuronopathischen Form kommen zu den Organschäden schwere Hirn- und Rückenmarksschäden hinzu, die meist innerhalb der ersten beiden Lebensjahre zum Tod führen.
• Die chronisch neuronopathische Form unterscheidet sich von der akuten durch einen milderen Krankheitsverlauf und einen späteren Krankheitsbeginn.

Die Diagnose von Morbus Gaucher gelingt durch Blut- und weitere Laboruntersuchungen. Das Gaucher-Syndrom gilt als nachgewiesen, wenn ein Enzymtest ergibt, dass im Blut weniger Glukozerebrosidase vorhanden ist als normal.

In der Schwangerschaft besteht zudem die Möglichkeit, das Erbgut im Rahmen der vorgeburtlichen Diagnostik zu untersuchen. Dies ist aber nur bei dringendem Verdacht auf Morbus Gaucher sinnvoll.

Die Therapie von Morbus Gaucher besteht in der Regel darin, die fehlenden Enzyme über Infusionen zu ersetzen. Diese sogenannte Enzymersatzbehandlung ist lebenslang notwendig.

Definition

Morbus Gaucher (lat. morbus = Krankheit) – auch Gaucher-Syndrom genannt – ist eine Erbkrankheit, die durch eine bestimmte Störung im Fettstoffwechsel gekennzeichnet ist. Sie zählt zu den sogenannten Lipidspeicherkrankheiten (Lipidosen).

Benannt ist Morbus Gaucher nach dem französischen Arzt Philippe Charles Ernest Gaucher (1854-1918), der die Krankheit 1882 im Rahmen seiner Doktorarbeit bei einer Patientin mit vergrößerter Leber und Milz als Erster beschrieb. Allerdings ging Gaucher von einer Milzgeschwulst aus. 1924 fand der deutsche Arzt Hans Lieb in der Milz von Gaucher-Patienten einen speziellen Fettbestandteil, den der französischen Arzt Aghion zehn Jahre später als Glukozerebrosid identifizierte. Glukozerebrosid ist ein Bestandteil der Zellmembran der Blutzellen.

1965 konnte der amerikanische Arzt Roscoe O. Brady zusammen mit seiner Arbeitsgruppe am National Institute of Health nachweisen, dass diese Ansammlung von Glukozerebrosid auf einen Mangel am Enzym Glukozerebrosidase zurückzuführen ist. Enzyme sind Eiweiße, die chemische Reaktionen im Körper beschleunigen. Dr. Bradys Forschung war die Basis für die Entwicklung einer Therapie, bei der Menschen mit Morbus Gaucher das fehlende Enzym erhalten.

Häufigkeit

Morbus Gaucher tritt allgemein mit einer Häufigkeit von 1:40.000 auf, kommt aber in manchen Bevölkerungsgruppen auffallend öfter vor – zum Beispiel in der türkischen Bevölkerung und bei aschkenasischen (mittel- und osteuropäischen) Juden. Die viszerale Form der Gaucher-Krankheit (die sich v.a. auf die Organe auswirkt) betrifft insgesamt 1 von 57.000 Menschen. Die neuronopathische Form (mit zusätzlichen Nervenschäden) ist sehr selten und tritt bei etwa 1 von 100.000 Menschen auf.

Ursachen

Morbus Gaucher hat seine Ursachen in einem Schaden am Erbgut (sog. Gendefekt), der infolge von dauerhaften Veränderungen des Erbguts (sog. Mutationen) entsteht. Zur Erklärung: Die gesamten Erbinformationen sind in jedem Zellkern enthalten. Dort befinden sich fadenförmige Gebilde (sog. Chromosomen), auf denen die Gene liegen, die das Erbgut tragen. Insgesamt sind die Erbinformationen auf 23 Chromosomenpaare verteilt, sodass die meisten doppelt vorhanden sind (Ausnahme ist das Geschlechtschromosomenpaar, das bei Frauen identisch ist, aber bei Männern nicht).

Morbus Gaucher wird autosomal-rezessiv vererbt – das bedeutet: Erstens ist das Chromosom 1 kein Geschlechtschromosom, sondern gehört zu den sogenannten Autosomen. Zweitens bricht die Krankheit nicht aus, wenn lediglich eine (väterliche oder mütterliche) Genkopie verändert ist , weil die zweite – normale – Genkopie die Folgen der Veränderung ausgleichen kann (rezessiv = nicht in Erscheinung tretend).

Es sind mehr als 300 verschiedene Mutationen bekannt, die zu Morbus Gaucher führen können. Mindestens 50 Prozent der Fälle haben aber die gleiche Mutation als Ursache. Obwohl es einige Zusammenhänge zwischen der Art der Genmutation und dem Krankheitsverlauf gibt, kann die Krankheit von Fall zu Fall sehr unterschiedlich ausgeprägt sein – sogar in derselben Familie.

Morbus Gaucher ist eine Fettstoffwechselstörung, denn: Der ursächliche Gendefekt führt dazu, dass der Körper das Enzym Glukozerebrosidase in zu geringer Menge oder Qualität bildet. Normalerweise zerlegt dieses Enzym ein bestimmtes Fett namens Glukozerebrosid, das beim Abbau der Blutzellen anfällt. Es befindet sich in den Lysosomen, dem "Verdauungstrakt" der Makrophagen. Makrophagen sind "Fresszellen" – sie beseitigen alte Zellen, indem sie diese in ihre Bausteine zerlegen.

Bei Morbus Gaucher baut sich das Glukozerebrosid wegen des Enzymmangels nicht ab und bleibt in den Lysosomen der Fresszellen. Die Zellen, in denen sich Glukozerebrosid angehäuft hat, bezeichnet man als Gaucher-Zellen. Diese reichern sich vor allem in der Milz, der Leber und dem Knochenmark an, aber auch in anderen Geweben – beispielsweise:

• im Lymphsystem,
• in den Lungen,
• in den Augen,
• in den Nieren,
• in der Haut und
• selten auch im Nervensystem.

Symptome

Die mit Morbus Gaucher verbundenen Symptome können sehr unterschiedlich ausfallen. Je nach Krankheitsverlauf unterscheiden Mediziner drei Formen der Erbkrankheit:

• die nicht-neuronopathische Verlaufsform (Typ I)
• die akut neuronopathische Verlaufsform, die plötzlich und heftig auftritt (Typ II)
• die chronisch neuronopathische Verlaufsform, die langsam fortschreitet (Typ III)

Viszerale bzw. nicht-neuronopathische Form

Wenn Morbus Gaucher keine Symptome für eine Nervenstörung verursacht, handelt es sich um die viszerale beziehungsweise nicht-neuronopathische Form der Krankheit. Diese Form kann in jedem Lebensalter auftreten.

Bei der nicht-neuronopathischen Form von Morbus Gaucher gehen die Symptome vor allem auf Veränderungen der beteiligten inneren Organe zurück. Diese entstehen durch die Ansammlung von sogenannten Gaucher-Zellen in den Organen. Am häufigsten reichern sich die Gaucher-Zellen in der Milz an: Dadurch kommt es zu einer Milzvergrößerung (Splenomegalie), die beträchtliche Ausmaße annehmen kann. Die Folgen sind:

• ein vergrößerter Bauch,
• mitunter Oberbauchbeschwerden und
• ein frühes Sättigungsgefühl.

Die vergrößerte Milz bei Morbus Gaucher reagiert mit Überaktivität und baut Blutzellen schneller ab, als diese sich bilden können. Zudem beeinträchtigen Gaucher-Zellen im Knochenmark die Blutbildung. Daher treten bei Morbus Gaucher häufig folgende Symptome auf:

• (Anämie), weil rote Blutkörperchen für den Sauerstofftransport fehlen – das heißt, die Betroffenen ermüden schneller und fühlen sich abgeschlagen,
• eine Schwächung der körpereigenen Abwehrkräfte (Immunsystem) durch den Mangel an weißen Blutkörperchen (Leukopenie) und
• eine herabgesetzte Blutgerinnung infolge der Verringerung der Blutplättchen (Thrombozytopenie).

Zudem können mit Gaucher-Zellen durchsetzte Knochen sich verformen (Erlenmeyer-Kolben-Auftreibung) und anfällig für Knochenbrüche und Infektionen sein. Dauerhafte und immer wiederkehrende Entzündungen und Verstopfungen von Blutgefäßen können bei Morbus Gaucher weitere Symptome verursachen – wie:

• Durchblutungsstörungen
• Knochenschmerzen
• Gelenkschmerzen

Akut neuronopathische Form

Neben den Organschäden kann sich Morbus Gaucher durch heftige Symptome bemerkbar machen, die auf schwere Abbauprozesse des Nervensystems hindeuten: Dann handelt es sich um die akut neuronopathische Form, die schon bei Kindern in den ersten Lebensmonaten ausbricht. Kinder mit akut neuronopathischer Gaucher-Krankheit gedeihen insgesamt schlechter und haben häufig Knochenschmerzen. Die früh einsetzenden Hirnschäden können Schluckstörungen und eventuell auch Krampfanfälle hervorrufen. Außerdem ist der Bauch aufgetrieben, was oft mit Fütterungsschwierigkeiten einhergeht. Dieses schwere Gaucher-Syndrom führt infolge der schweren Schädigungen am Gehirn und Rückenmark meist innerhalb der ersten zwei Lebensjahre zum Tod.

Chronisch neuronopathische Form

Morbus Gaucher kann auch Symptome einer Nervenbeteiligung verursachen, die sich nur langsam entwickeln: Diese chronisch neuronopathische Form der Krankheit unterscheidet sich von der akuten Form durch einen späteren Krankheitsbeginn und einen langsameren Krankheitsverlauf. Typische Anzeichen für die Beteiligung des Gehirns und Rückenmarks sind:

• ein fortschreitender Abbau geistiger Fähigkeiten,
• Augenbewegungsstörungen,
• Verhaltensauffälligkeiten,
• Bewegungsstörungen und
• Krampfanfälle.

Diagnose

Bei Morbus Gaucher bestehen die ersten Schritte zur Diagnose darin, die Krankengeschichte zu erheben (sog. Anamnese): Dabei erfasst der Arzt nicht nur frühere und aktuelle Symptome, sondern erkundigt sich auch nach Krankheitsfällen in der Familie. Es folgen eine körperliche Untersuchung und Laboruntersuchungen, die weitere diagnostische Hinweise liefern können. So sind bei der Gaucher-Krankheit unter anderem folgende Blutwerte verändert:

• Ferritin,
• saure Phosphatase und
• Angiotensin-Converting-Enzym

Geht der Morbus Gaucher mit Nervenschäden einher (sog. neuronopathische Form der Erbkrankheit), kann eine Computertomographie oder Kernspintomographie die Verdachtsdiagnose erhärten.

Um Morbus Gaucher sicher zu diagnostizieren, bietet sich ein Enzymaktivitätstest an: Hierzu ist nur eine Blutprobe nötig. Der Test ergbit beim Gaucher-Syndrom, dass die Aktivität des Enzyms Glukozerebrosidase in den weißen Blutkörperchen vermindert ist. Untersuchungen von Gewebeproben (sog. Biopsien) aus Knochenmark, Leber oder Milz, mit denen sich die typischen Gaucher-Zellen nachweisen lassen, sind damit überflüssig.

Ergänzend kann der Arzt anhand einer Blutprobe einen Gentest veranlassen, um das Glukozerebrosidase-Gen auf die für Morbus Gaucher verantwortlichen Veränderungen (Mutationen) hin zu untersuchen. Eine solche Diagnostik ist auch vorgeburtlich, also bereits während einer Schwangerschaft, möglich.

Therapie

Bei Morbus Gaucher besteht die Therapie in der Regel darin, das fehlende Enzym namens Glukozerebrosidase zu ersetzen. Dank dieser Enzymersatztherapie kann der Körper die sogenannten Glukozerebroside (zuckerhaltige Fettstoffe), die sich beim Gaucher-Syndrom infolge des Enzymmangels ansammeln, wieder abbauen.

Doch vor allem bei der nicht-neuronopathischen Form der Gaucher-Krankheit (d.h. ohne Beteiligung von Hirn- und Rückenmark) erzielt der Enzymersatz große Behandlungserfolge. Aber auch den chronisch-neuronopathischen Morbus Gaucher kann diese Therapie oft erheblich bessern, sodass die Betroffenen mit einer deutlich höheren Lebenserwartung rechnen können.

Zur Enzymersatztherapie von Morbus Gaucher sind zwei künstlich hergestellte Wirkstoffe verfügbar: Imiglucerase und Velaglucerase alfa. Ihre Verabreichung geschieht regelmäßig – meist alle ein bis zwei Wochen – in Form von Infusion über eine Vene und ist lebenslang notwendig. Die Enzymersatztherapie gilt als sicher und ist nur sehr selten mit Nebenwirkungen verbunden.

Gegen bestimmte nicht-neuronopathische Formen von Morbus Gaucher steht noch eine andere Therapie zur Auswahl – die sogenannte Substrathemmung: Hierbei schlucken die Betroffenen ein Mittel, das die Bildung von Glukozerebroside im Körper hemmt und so die Symptome mildert. Es sind zwei Wirkstoffe in Kapselform verfügbar: Miglustat und Eliglustat. Während Miglustrat nur zur Langzeitbehandlung von Morbus Gaucher zugelassen ist, wenn ein Enzymersatz nicht infrage kommt, ist Eliglustat für Erwachsene eine echte Alternative zur Enzymersatztherapie.

Unterstützend können bei Morbus Gaucher weitere Behandlungsmaßnahmen sinnvoll sein. So kann bei starkem Knochenbefall im Erwachsenenalter eine Therapie mit Bisphosphonaten helfen, die Knochenstruktur zu verbessern. Wenn ein Gelenk zerstört ist – was besonders bei spätem Behandlungsbeginn passieren kann –, kommt eventuell ein künstliches Gelenk (v.a. Hüftgelenksersatz) infrage.

Verlauf

Bei Morbus Gaucher lässt sich der Verlauf in vielen Fällen durch eine frühzeitige und angemessene Behandlung sehr gut beeinflussen: Besonders die nicht-neuronopathische Verlaufsform der Erbkrankheit, bei der keine Schäden an Gehirn und Rückenmark auftreten, verbessert sich durch die Behandlung deutlich. Und auch die chronisch-neuronopathischeForm verläuft – richtig behandelt – häufig deutlich milder. Entsprechend ist die Lebenserwartung der Betroffenen stark gestiegen. Es ist allerdings nicht möglich, das Gaucher-Syndrom ursächlich zu heilen.

Ein schwer verlaufender, akut neuronopathischer Morbus Gaucher hat dagegen auch unter einer Enzymersatztherapie eine schlechte Prognose: Die Krankheit schreitet schnell fort und endet oft bereits im Kleinkindalter mit dem Tod.

Vorbeugen

Einem Morbus Gaucher können Sie nicht gezielt vorbeugen, da es sich um eine Erbkrankheit handelt. Oft erfahren Eltern erst bei der Geburt eines betroffenen Kindes, dass sie die Erbanlage für die Erkrankung tragen und ihre weiteren Kinder mit einer Wahrscheinlichkeit von 25 Prozent ebenfalls krank sein werden. Grundsätzlich ist in so einem Fall ein vorgeburtlicher Gentest möglich. Betroffene Paare können das Angebot einer genetischen Beratung wahrnehmen.